Обработка эпителиальных клеток легкого человека новым экспериментальным молекулярным соединением, называемым RCM-1, позволила удалить транскрипционный фактор FOXM1 из ядра клеток в цитоплазму клетки. FOXM1 вызывает избыточное воспаление и образование слизи при таких заболеваниях, как бронхиальная астма и ХОБЛ.
Транскрипционные факторы – крошечные белки, которые «включают» или «выключают» гены в ядре клеток – считаются недостижимыми молекулярными мишенями для лекарственных средств, которые применяются при лечении заболевания. Преодолев эту трудность, исследователи из медицинского центра в Детской больнице Цинциннати обнаружили небольшое молекулярное соединение, которое успешно блокирует фактор транскрипции и его провоспалительную и гипер-слизистую активность при астме.
В работе ученые протестировали новое соединение, названное RCM-1. Вещество ингибирует транскрипционный фактор FOXM1 и длинную цепь провоспалительных процессов, которые он питает в дыхательных путях при астме. Лечение RMC-1 предотвращает перепроизводство слизеобразующих бокаловидных клеток не только в легких мышей с астмой, но и в клетках дыхательных путей человека.
Исследователи считают, что это соединение – новый терапевтический кандидат для людей с тяжелой бронхиальной астмой и другими хроническими заболеваниями дыхательных путей. Эти исследования позволят провести дальнейшие клинические испытания при астме, кистозном фиброзе и хронической обструктивной болезни легких. Все они являются тяжелыми легочными заболеваниями, связанными с повышенным воспалением и гиперсекрецией слизи.
Традиционные мишени для лекарств – это рецепторы на клеточных поверхностях, к которым легко добраться. Транскрипционные факторы находятся внутри ядер клеток и их трудно достать, отмечают авторы. RCM-1 препятствует проникновению FOXM1 в клеточное ядро путем активации клеточных механизмов, называемых протеасомами, которые влияют на транскрипционный фактор. В тестах отмечается эффективность при снижении воспаления легких и продуцировании слизисто-образующих бокаловидных клеток в тестах.
Исследование обусловлено необходимостью разработки более эффективных методов лечения людей с тяжелой формой астмы и другими изнурительными заболеваниями легких, такими как ХОБЛ. Современное клиническое лечение астмы сосредоточено на снижении воспаления легких и дыхательных путей, вызванных аллергенами, такими как клещи в домашней пыли, плесень и т. д. Терапевтические агенты, способные непосредственно влиять на сети регуляции генов, которые вызывают воспаление и работу слизисто-продуцирующих бокаловидных клеток, потенциально могут быть более эффективными при замедлении или остановке прогрессирования заболевания.
Команда идентифицировала соединение RCM-1 во время компьютерной биологической визуализации, состоящей из пятидесяти тысяч небольших соединений, хранящихся в Университете Цинциннати. Ученые специально искали соединения, которые будут нацелены на FOXM1 и ингибируют его активацию нижележащих провоспалительных молекул, которые приводят к перепроизводству слизеобразующих бокаловидных клеток.
Затем исследовательская группа тестировала RMC-1 в культивируемых человеческих эпителиальных клетках дыхательных путей и на мышиных моделях астмы (путем инъекции в брюшные полости животных). Мышей либо сенсибилизировали аллергенами клещей из домашней пыли, либо обрабатывали провоспалительную молекулу, называемую интерлейкином 13 (IL-13), которая индуцирует образование слизи при заболеваниях дыхательных путей.
Микроскопические изображения показывают, что RMC-1 препятствует проникновению FOXM1 в ядро в культивируемых человеческих эпителиальных клеток дыхательных путей, чувствительных к аллергенам мыши. Он также уменьшал гиперчувствительность дыхательных путей к аллергенам, воспаление легких и улучшал функцию легких у мышей, сенсибилизированных к аллергенам домашней пыли. FOXM1 также препятствует тому, что IL-13 влияет на бокаловидные клетки у мышей, которым была дана провоспалительная молекула внутриназально.
По словам авторов, прежде чем начнутся клинические испытания, исследователи сначала должны будут протестировать RCM-1 в более сложных моделях на животных для лечения респираторных заболеваний. Это поможет решить вопросы, связанные с дозировкой, токсичностью, оптимальными методами доставки лекарственного средства и т. д.
В своей будущей работе исследователи также хотят уточнить химическую структуру RCM-1, чтобы сделать ее более эффективной и улучшить метод терапевтической доставки. Это включает в себя наблюдение за тем, может ли соединение быть помещено в наночастицы для внутривенной инъекции. Исследователи подали заявки на патент.
Источник: Science Signaling