Ученые Университета Питтсбурга раскрывают сложности недавно обнаруженного процесса гибели клеток, который играет ключевую роль в здоровье и болезнях, а новые выводы связывают их открытие с астмой, повреждением почек и травмой мозга. Результаты являются первыми шагами по разработке лекарств, которые могут видоизменить лечение при неотложной помощи.
Поврежденные клетки могут нанести ущерб организму, поэтому необходимо уничтожить и утилизировать их безопасно и эффективно. Один из способов добиться этого – ферроптоз, тип регулируемой программы смертности клеток, которая использует железо, который был впервые обнаружен в 2012 году.
Чтобы функционировать гармонично, миллиарды клеток в организме используют сложный и скоординированный язык для общения. В прошлом году были опубликованы два документа, раскрывшие язык сигнализации, который используют клетки для инициирования ферроптоза. В процессе коммуникации, который был обнаружен, требуется группа встречающихся в природе окисленных фосфолипидов, называемых OOH-фосфатидилэтаноламинами (OOH-PE). Фосфолипиды являются основными строительными блоками, которые составляют клеточные мембраны, отделяющие то, что находится внутри клетки, от всего остального снаружи. Однако, если генерируется слишком много из этих сигналов фосфолипидов и слишком много клеток погибает, органы и ткани тела не могут нормально функционировать.
Открытие ферроптоза было всего лишь верхушкой айсберга, важно научиться держать этот процесс под контролем, считают ученые. Для этого следует понять, как это работает. Было обнаружено, как несколько ключевых белков взаимодействуют с молекулами фосфолипидов, чтобы вызвать ферроптоз. Теперь стало возможно двигаться вперед и искать пути ограничения ферроптоза и предотвращения массовой гибели клеток.
В новой работе команда использовала различные методы, чтобы обнаружить, что производство OOH-PE является основным «перекрестком», на котором клетка решает, инициировать ли ферроптоз.
Предыдущие исследования показали, что OOH-PE были получены из-за ферментов, известных как 15-липоксигеназы (15LOs). В ходе исследования команда обнаружила: белок, называемый PEBP1, действует как «надзиратель», контролирующий, сделали ли ферменты 15LO либо OOH-PE, либо еще один тип мембранного строительного блока. Когда клетка увеличивала количество OOH-PE, она инициировала ферроптоз.
Исследователи также использовали несколько экспериментов с клеточной культурой, чтобы продемонстрировать, что PEBP1 и другие ключевые игроки в этом пути играют определенную роль в управлении ферроптозом при нескольких заболеваниях, таких как почечная недостаточность, в нейронах при травмах мозга и клетках дыхательных путей при бронхиальной астме. Предотвращение PEBP1 от связывания с 15LOs может быть способом предотвращения ферроптоза, считают ученые.
Лечение черепно-мозговой травмы и острых повреждений почек необходимо, и получение понимания этих процессов на молекулярном уровне чрезвычайно важно для разработки новых методов лечения. При травмах мозга и острой почечной недостаточности, как правило, постоянно расширяется область гибели клеток, что указывает на то, что ферроптоз не ослабевает даже после того, как клетки, участвующие в первоначальной травме, были очищены.
Будущая терапия, нацеленная на ферроптоз, может по-разному воздействовать на бронхиальную астму. При астме важно не только прекращение приступов, но и профилактика. Исследование выявило, как сигналы ферроптотической смерти могут повредить клетки, выстилающие дыхательные пути. Ориентация на эти пути может привести к профилактическим и лечебным мерам при обострении астмы.
Источник: Cell