Химики из Научно-исследовательского института Скриппса разработали широкий и поразительно легкий метод синтеза класса молекул, которые продемонстрировали свою ценность в качестве фармацевтических препаратов. Трудность получения этих соединений – бороновых кислот и близкородственных молекул, известных как эфиры бороната – значительно ограничила их использование в фармацевтической промышленности, и на сегодняшний день в этой категории есть только три одобренных препарата.
С помощью нового обнародованного метода специалисты могут найти множество недорогих, структурно разнообразных соединений, известных как карбоновые кислоты, и легко превратить их в аналогично структурированные бороновые кислоты и родственные им соединения. Карбоновые кислоты являются идеальным исходным материалом для синтеза бороновых кислот, но до сих пор не существовало метода для перехода от одного к другому.
Среди полученных из бороновой кислоты молекул команда выделила несколько новых соединений, которые в настоящее время исследуются как потенциально применимые для лечения ХОБЛ и других заболеваний легких. Разработка этого нового метода последовала за прорывом, сделанным год назад, когда специалисты изучали реакцию, обычно используемую не только в химических лабораториях, но и встречающуюся в природе: реакция образования амидной связи, которая, среди прочего, помогает сшить аминокислоты в белки. Принципы образования амидных связей, которые по-прежнему являются наиболее используемой реакцией во всем химическом синтезе, могут быть использованы для упрощения более широкого набора задач молекулярного строительства. Это позволяет менять практически любую карбоновую кислоту, простую или сложную, используя только одну стадию реакции и недорогие никелевые катализаторы. Новый метод по существу заменяет ключевой атом углерода в карбоновой кислоте атомом бора. Вместо того, чтобы посвятить 95% своих усилий на внедрение одного атома бора, химики теперь могут легко ввести бор на любой стадии.
Борированные версии лекарственных соединений должны обладать превосходными свойствами по сравнению с их аналогами на основе карбоновой кислоты. Новый метод впервые делает его широко практичным для фармацевтической химии с целью создания и исследования этих борилированных структур. Чтобы продемонстрировать успешность разработки, команда создала версии бороновой кислоты из нескольких распространенных препаратов.
Для демонстрации пользы открытия авторы также использовали метод, в котором на основе бороновой кислоты ингибировали фермент человека, известный как нейтрофильная эластаза. При инфекциях и других состояниях, связанных с воспалением легких, этот фермент выделяют иммунные клетки. Эластаза считается основной причиной повреждения легких при ХОБЛ, муковисцидозе и связанных с ними респираторных заболеваниях.
На сегодняшний день ингибиторы эластазы, разработанные с помощью других методов, показали ограниченную эффективность и значительные побочные эффекты, и до сих пор ни один из них не был одобрен. Тем не менее, специалисты в первоначальных лабораторных исследованиях обнаружили, что созданные ими соединения на основе бороновой кислоты ингибируют эластазу сильнее, чем более старые ингибирующие эластазу соединения. Эти соединения могут очень плотно связываться с молекулами-мишенями, но таким образом, что они могут в конечном итоге отделяться, тем самым потенциально уменьшая влияние нецелевых взаимодействий, которые вызывают нежелательные побочные эффекты.
Следующий шаг исследователей – посмотреть, насколько хорошо эти соединения проявят себя на животных моделях. Новый метод позволяет практическим способом проникнуть в неисследованное, но многообещающее химическое пространство борилированных соединений, и, таким образом, появляется возможность вернуться к старым целям, таким как эластаза.
Источник: Science